Apuntes:
Anestro Postparto: Posible intermediación de señales metabólicas sobre la secreción de gonadotropinas en vacas lecheras

Introducción

La lactancia es la continuación natural del evento culminante de una reproducción exitosa: el nacimiento de una cría viva. En las especies domésticas, el inicio y la mantención de la lactancia y de los ciclos estrales son procesos altamente demandantes en energía. Debido entonces a que los procesos biológicos que son esenciales para la secreción de la leche compiten por los nutrientes disponibles con otras funciones y en especial con aquellos que conducen al primer estro postparto y la fertilidad, la comprensión de los fenómenos de interdependencia entre la lactación y la reproducción son esenciales para optimizar la eficiencia reproductiva y las ganancias del negocio lechero. En vacas, la producción de leche por día sigue una función curvilinear, que alcanza un máximo a las 6 a 9 semanas de la lactancia, y que luego del máximo declina a una tasa constante. Las ganancias que entrega un rebaño lechero, entre varios factores, está en relación al peak de la producción y a la persistencia de la producción. Para maximizar las ganancias, los modelos económicos recomiendan que, en vacas con una alta producción de leche, el lapso interparto sea de 12 a 13 meses.

El objetivo de maximizar las ganancias, se ve enfrentado al problema que a mayor producción de leche, menor es la performance y la eficiencia reproductiva. La menor performance reproductiva se puede medir de varias formas: tasa de fecundación, número de servicios, intervalo parto-preñez, etc. Todos ellos están en alguna medida relacionados con la capacidad de la hembra para ovular después del parto. Esta capacidad para ovular puede postergarse más allá de lo que se espera desde el punto de vista de la eficiencia económica.

El objetivo de esta revisión es analizar los aspectos fisiológicos endocrinos que conducen a la primera ovulación postparto y aquellos factores asociados a la lactancia que influirían en el control neuroendocrino de la ovulación, en especial, la asociación entre metabolismo y secreción de gonadotropinas, y que influyen en la capacidad de la hembra para ovular después del parto.

Cambios (mecanismos) endocrinos que caracterizan (desencadenan) el alza preovulatoria de Hormona Luteinizante

Los cambios endocrinos que conducen al alza preovulatoria de LH durante el ciclo estral normal se inician con un cambio en la pulsatilidad de la secreción de LH durante el proestro como consecuencia de la caida en la secreción de progesterona. Se ha observado que la frecuencia y en parte también la amplitud de los pulsos aumenta en comparación con la fase luteal. El aumento en la frecuencia y amplitud de los pulsos se traduce en un aumento en la concentración media de la LH. La mayor parte de la evidencia experimental muestra una alta correlación entre la frecuencia de descarga de GnRH desde el hipotálamo hacia los vasos portales y la frecuencia de pulsos de LH en la sangre periférica. Por lo tanto, se puede asumir que el aumento en la frecuencia de pulsos de LH durante el proestro es consecuencia de un aumento en la frecuencia de pulsos de GnRH liberado desde el hipotálamo.

Además, es posible que la cantidad de GnRH por pulso sea mayor durante el proestro que en otras fases del ciclo estral. La mayor secreción de GnRH tiene como resultado un aumento en el número de receptores para GnRH en la hipófisis, la activación de los genes que codifican la síntesis de LH en el gonadotropo y la estimulación de la secreción de LH.

El aumento en la secreción pulsátil de GnRH desde el denominado "centro generador de pulsos (CGP)de GnRH", que comprende a las neuronas que liberan GnRH hacia la vasculatura portal hipotalamo-hipofisiaria en el hipotálamo medio basal (HMB), está dado por un aumento en la secreción ovárica de estradiol. Si la secreción de estradiol se anula o se bloquea su unión a neuronas hipotalámicas, el alza preovulatoria de LH no se presenta. El estradiol en estas Circunstancias de baja concentración plasmática de progesterona, ejerce un feedback positivo sobre el CGP de GnRH hipotalámico. Por otro lado, también influye sobre los gonadotropos amplificando los efectos de la GnRH.

El aumento de estradiol cumple otro rol, la inducción del estro. Durante un ciclo estral normal, el inicio del estro precede en 24 a 30 horas a la ovulación y tiene una duración de 12 a 16 horas con un rango de 3 a 28 horas. La ovulación ocurre 12 horas después del término del estro. El efecto del estradiol en la inducción del estro parece ser una respuesta del todo o nada. Esto significa que una vez que se alcanza una cierta cantidad umbral en el plasma sanguíneo, cualquier cantidad adicional no tiene mayor consecuencia. La mayor parte de las vacas de leche tiene una ovulación silente post-parto. Se ha postulado que esto es consecuencia de los altos niveles de estradiol al final del parto, generando una especie de refractoriedad del hipotálamo a la acción estimulatoria del estradiol. La progesterona liberada por el cuerpo lúteo que sigue a esta primera ovulación "silente" post-parto, removería esta refractoriedad permitiendo la expresión del estro en el segundo ciclo post-parto. De allí nació la sugerencia de administrar progesterona después del parto para mejorar la incidencia de conducta estral en la primera ovulación post-parto.

En la vaca post-parto existe un intervalo en el cual no hay reinicio de la ciclicidad, denominado anestro post-parto. Este intervalo es variable en duración y aunque los mecanismos que mantienen reprimida la primera ovulación son poco conocidos, la causa principal es una falla en la capacidad del eje hipotálamo-hipófisis para generar los pulsos de GnRH/LH a una frecuencia adecuada.

Está bastante claro que la concentración hipofisiaria de LH, se recupera rapidamente después del parto, al igual que la respuesta a la GnRH. Por otro lado, el número de receptores a GnRH así como la afinidad de ellos no cambia durante el post-parto. Por lo tanto, no puede atribuirse a ninguna de esas variables la falta de ciclicidad. Más aun, experimentalmente, se ha provocado ovulación con la administración exógena pulsátil de GnRH a una frecuencia adecuada, lo cual corrobora que la falla reside en la capacidad del CGP de GnRH para liberar GnRH a alta frecuencia, y no en deficiencias en la hipófisis o en el ovario.

En resumen, durante un ciclo estral normal se producen los siguientes fenómenos encadenados entre sí:

1. Caída en la concentración de Progesterona plasmática como consecuencia de la luteólisis. Esto remueve el feedback negativo sobre la secreción pulsátil de GnRH/LH.
2. Aumento de la frecuencia de pulsos de GnRH/LH.
3. La mayor secreción de LH estimula la esteroidogénesis ovárica, particularmente la aromatización de andrógenos a estrógenos lo que conduce a un aumento en los niveles plasmáticos de estradiol.
4. El aumento de estradiol permite una mayor secreción de GnRH/LH que desencadena el alza preovulatoria de LH y por otro lado la expresión del estro.
5. El alza preovulatoria de LH genera cambios a nivel del folículo que permiten el escape del ovocito desde el ovario: ovulación.

Cualquiera de las fases de esta secuencia que se altere, impedirá que se produzca la ovulación.

¿Cuáles serían las causas por las cuales el hipotálamo tarda en recuperar su pulsatilidad tónica y fásica para la primera ovulación postparto?

Una posible explicación es la estimulación del pezón. Aunque en las vacas, el reinicio de los ciclos es más lento si los animales son succionados que si la vaca es ordeñada, se ha propuesto que duraciones variables de no ordeña permitiría un regreso más rápido a la ciclicidad. Sin embargo, la ordeña no posterga el reinicio de los ciclos.

En el último tiempo ha ganado bastante la atención la hipótesis que explica el freno sobre el CGP de GnRH en base a pistas metabólicas. Esta hipótesis que ha sido propuesta para explicar el inicio de la función reproductiva en animales prepúberes puede ser adaptada a lo que ocurre en animales en lactación.

En animales prepúberes se ha planteado que el estado metabólico del animal en crecimiento es monitoreado por el hipotálamo usando pistas de origen Sanguíneo derivadas del metabolismo o metabolitos sanguíneos u hormonas metabólicas. Una vez que el animal alcanza un peso crítico y que ha acumulado reservas energéticas suficientes para sobrellevar con éxito una preñez, esta situación es reconocida por el CGP de GnRH, el cual responde aumentando la frecuencia de pulsos de GnRH, la cual culmina con la primera ovulación puberal. Aunque se desconoce cual o cuales serían las pistas metabólicas que utiliza el CGP de GnRH y los mecanismos de transducción de la señal, es altamente posible que el anestro postparto tenga una base explicativa similar a lo propuesto en animales prepúberes.

Interacción de Señales Metabólicas y Secreción de LH durante el postparto temprano en vacas

El objetivo de esta sección es presentar algunos antecedentes sobre cuales podrían ser las señales metabólicas y el rol potencial que ellas tendrían sobre la secreción de GnRH/LH en el contexto de un animal que se encuentra en un estado de alta demanda energética y nutritiva durante la lactancia.

La síntesis de leche en vacas requiere de una abundante provisión de glucosa, aminoácidos y lípidos. Los requerimientos nutritivos y energéticos de una vaca lactante son entregados por la dieta y por la movilización de las reservas. Las vacas de alta producción no pueden mantener un balance energético (BE) positivo (+) durante la lactancia temprana y por lo tanto deben mobilizar sus reservas. Al menos un 80% de las vacas lecheras tienen BE negativo (-) durante la lactancia temprana. Durante el BE-, los eventos homeorreticos entregan el soporte metabólico de la lactancia. Durante el BE-, la función mamaria tiene prioridad metabólica sobre la función ovárica.

El BE- generalmente alcanza un su peak máximo durante la primera o segunda semana de lactancia, y luego se recupera a una tasa variable. El máximo del BE- (nadir) en días, se correlaciona directamente con la primera ovulación postparto. Se postula por tanto que a medida que el nadir del BE pasa, y empieza a recuperarse el balance, el eje hipotálamo-hipófisis-ovario comienza a activarse. El cambio relativo o la tasa de cambio sería monitoreado por el hipotálamo, llevando a su completa activación una vez alcanzado el equilibrio del balance energético. Esto puede ocurrir unos 14 días más tarde de la presentación del nadir.

¿Cómo reconoce el hipotálamo el balance energético negativo?

Existen varias posibilidades de señales metabólicas que se pueden agrupar en dos grandes conjuntos: a) metabolitos sanguíneos b) hormonas metabólicas.

(A) Metabolitos Sanguíneos

1. Acidos grasos no esterificados (AGNE). La concentración plasmática de AGNE está altamente correlacionada con el balance energético. El beta hidroxibutirato (BHB) y los AGNE se correlaciona negativamente con el BE. El BE- aumenta los AGNE, indicando que hay movilización de lípidos corporales para entregar al organismo las calorías adecuadas para la síntesis de leche. Es posible entonces que el aumento en los AGNE constituyan una señal inhibitoria sobre la secreción de LH. Sin embargo, las concentraciones de BHB y AGNE plasmático no se asocian al día de la primera ovulación y al primer estro. Experimentos realizados en ovejas a las cuales se les infundió lípidos que Elevaron las concentraciones plasmáticas de AGNE no tuvieron efecto en la secreción de LH. No obstante, los datos contradictorios respecto del efecto de los AGNE en la secreción de LH, es posible que la oxidación de las grasas se relacione con la secreción de LH ya que si se usan bloqueadores de la oxidación de grasas se inhibe la secreción de LH.
2. Glucosa. El balance energético también está en relación con la glucosa e insulina. El BE- disminuye la glucosa y la insulina. Como corolario, la administración de glucosa e insulina aumenta la secreción pulsátil de LH. Por lo tanto, ambas sustancias constituyen potenciales candidatos como pistas metabólicas, en especial cuando el BE- comienza a disminuir y por consiguiente la glucosa comienza a aumentar en la sangre. No obstante la posible función de la glucosa como señal metabólica, es difícil separar el rol que tiene como fuente energética. Los resultados permiten discriminar que la restricción energética disminuye la frecuencia mientras que la disminución de la glucosa reduce la amplitud de los pulsos de LH.

(B) Hormonas Metabólicas

1. Hormona del crecimiento (GH) y Factor de crecimiento tipo insulina (IGF-I). Durante la lactancia normal, la mayor producción de leche está asociada a niveles sanguíneos elevados de GH. Se ha encontrado también que las vacas de alta producción tienen niveles endógenos más altos que las vacas de baja producción; la selección genética hacia animales con mayor potencial de producción de leche al mismo tiempo originó una selección genética sobre la capacidad de secreción de GH. Los efectos lipolíticos y diabetogénicos de la GH permiten una mayor disponibilidad de precursores para la síntesis de la leche. Los niveles elevados de GH per se o indirectamente por sus efectos en los metabolitos pueden influir en el CGP de GnRH. Desde este punto de vista, el funcionamiento de la GH no puede separarse de la IGF-I, ya que la GH promueve la síntesis y secreción de IGF-I por el hígado y otros tejidos. Sin embargo, durante el BE-, se produce un desacoplamiento del eje somatotrópico (GH-IGF-I), y a pesar de altos niveles sanguíneos de GH hay bajas concentraciones plasmáticas de IGF-I. Este desacoplamiento natural del eje no se observa cuando los animales en BE- son tratados con GH recombinada exógena. El IGF-I plasmático podría ser también una señal metabólica. Experimentos en animales de laboratorio han mostrado un efecto estimulador de la IGF-I sobre la secreción de GnRH. Es posible entonces que durante el BE-, al existir una baja concentración de IGF-I, el CGP de GnRH está inhibido, pero al recuperarse el BE, y por consiguiente al aumentar los niveles plasmáticos de IGF-I, el CGP comienza a activarse para desencadenar posteriormente una mayor frecuencia de pulsos de GnRH.
2. Leptina. El descubrimiento en 1994 de la hormona leptina ha introducido otra posible explicación al anestro postparto desde el punto de vista metabólico. La leptina es una hormona producida por los adipocitos. Su principal función es regular la ingesta y la termogenésis. Sin embargo, también cumple un rol en el control de la fertilidad en animales y humanos. Una deficiencia en la secreción de leptina o una falla en el receptor trae consigo una disminución de la fertilidad o un retraso en el inicio de la pubertad en animales inmaduros. Es probable que en las vacas con balance energetico negativo, haya una deficiencia en la secreción de leptina desde el tejido adiposo, lo cual actuaría como una señal inhibitoria sobre el centro generador de pulsos de GnRH. Una vez que se recupera el equilibrio energético, la leptina estimularía la secreción de GnRH y por consiguiente se restablecerían los ciclos estrales.

Bibliografía

• R.D. Allrich. 1994. Endocrine and neural control of estrus in dairy cows. J. Dairy Sci 77: 2738-2744.
• J.E. Burton, B.W. Mcbride, E. Block, D.R. Glimm, J.J. Kennelly. 1994. A review of bovine growth hormone. Can. J. Anim Sci 74: 167-201.
• W.R. Butler, R.D. Smith. 1989. Interrrelationships between energy balance and postpartum reproductive function in dairy cattle. J. Dairy Sci 72: 767-783.
• R.N. Funston, A.J. Roberts, D.L. Hixon, D.M. Hallford, D.W. Sanson, G.E. Moss. 1995. Effect of acute glucose antagonism on hypophyseal hormones and concentrations of insuline-like growth factor (IGF-I) and IGF-binding proteins in serum, anterior pituitary, and hypothalamus of ewes. Biol Reprod 52: 1179-1186.
• S.D. Kyle, C.J. Callahan, R.D. Allrich. 1992. Effect of progesterone on the expression of estrus at the first postpartum ovulation in dairy cattle. J. Dairy Sci 75: 1456.
• M.C. Lucy, R.L. de la Sota, C.R. Staples, W.W. Thatcher. 1993. Ovarian follicular populations in lactating dairy cows treated with recombinant bovine somatotropin (Sometribove) or saline and fed diets differing in fat content and energy. J. Dairy Sci 76: 1014-1027.
• R.L. Nebel, M.L. McGilliard. 1993. Interactions of high milk yield and reproductive performance in dairy cows. J. Dairy Sci 76: 3257-3268.
• M.A. McGuire, J.L. Vicini, D.E. Bauman, J.J. Veenhuizen. 1992. Insulin-like growth factors and binding proteins in ruminants and their nutritional regulation. J. Anim Sci 70: 2901-2910.
• A.S. McNeilly. 1988. Suckling and the control of gonadotropin secretion. En: Physiology of Reproduction. pp 2323-2349. Edit: E. Knobil y J. Neill. Raven Press. N.Y.
• R.D. Randel. 1990. Nutrition and postpartum rebreeding in cattle. J. Anim Sci 68: 853-862.
• B.P. Ryan, B. Bao, M.K. Griffith, G.L. Williams. 1995. Metabolic and luteal sequelae to hightened dietary fats intake in undernourished anestrous beef cows induced to ovulate. J. Anim Sci 73: 2086-2093.
• B.K. Sharma, M.J. Vandehaar, N.K. Ames. 1994. Expression of insuline-like growth factor-I in cows at different stages of lactation and in late lactation cows treated with somatotropin. J. Dairy Sci 77: 2232-2241.
• K.K. Schillo. 1992. Effects of dietary energy on control of luteinizing hormone secretion in cattle and sheep. J. Anim Sci 70: 1271-1282.
• R.E. Short, R.A. Bellows, R.B. Staigmiller, J.G. Berardinelli, E.E. Custer. 1990. Physiological mechanisms controlling anestrus and infertility in postpartum beef cattle. J. Anim Sci 68: 799-816.
• G.L. Williams. 1990. Suckling as a regulator of postpartum rebreeding in cattle: a review. J. Anim Sci 68: 831-852.