Apuntes:
Leptina y Reproducción

Introducción

El inicio de la pubertad en los mamíferos depende de una serie de factores, entre otros: el tamaño corporal, el estado metabólico, la estación del año, la temperatura y quizás el más importante de todos, la nutrición. La disponibilidad y la ingesta de alimentos son tan cruciales para proveer del sustrato para el gasto energético y la termogénesis como para la maduración sexual.

Es ampliamente conocido el vínculo entre reproducción y la disponibilidad de energía. Pero los mecanismos que relacionan la disponibilidad de energía y la reproducción, nunca han sido completamente dilucidados.

El descubrimiento de una proteina producida por el tejido adiposo, llamada leptina, producida por el gen ob, ha detonado una verdadera revolución en el estudio de la regulación del gasto energético, de la termogénesis y de la regulación del peso corporal y ha abierto la posibilidad de desarrollar nuevas herramientas terapéuticas, en especial en humanos, para controlar la obesidad. La leptina, una proteina de 167 aminoácidos trascrita desde el gen ob, fue clonada originalmente en los estudios conducentes a identificar las causas de la obesidad en el ratón obeso ob/ob (Zhang et al 1994).El nombre leptina se deriva del griego leptos que significa delgado. El gen de la leptina humana se encuentra en el cromosoma 7q31, y su DNA tiene más de 15000 pares de bases con 3 exones. Se produce fundamentalmente en el tejido adiposo blanco. A la leptina se le atribuyó inicialmente un rol como señal de saciedad, que limita la ingesta de alimento y aumenta el gasto energético, ya que se observó un mejoramiento en el control metabólico y en la reducción del peso corporal en ratones obesos genéticos al inyectárseles leptina (Weigle et al, 1995).El ratón ob/ob carece de leptina. La observación que estos ratones recuperaban la fertilidad al ser tratados con leptina, permitió vincular esta hormona a la regulación de la reproducción.

La leptina actuaría a través de receptores específicos en el hipotálamo, en regiones relacionadas con la regulación del peso pero también en las zonas de regulación de la liberación de las neurohormonas que controlan la secreción de hormonas de la hipófisis anterior, como la hormona luteinizante (LH) y la hormona del crecimiento (GH). Estos descubrimientos han conducido a proponer que la leptina tendría un rol destacado en la regulación neuroendocrina de la reproducción y en especial en el inicio de la maduración sexual. Este trabajo tiene como objetivo describir algunos antecedentes sobre el rol fisiológico de la leptina como posible señal intermediadora del estado metabólico de la hembra en crecimiento en el control neuroendocrino del inicio de la pubertad.

Inicio de la Pubertad en la Oveja

El inicio de la pubertad en la oveja depende de un aumento en la frecuencia de pulsos de hormona luteinizante (Foster, 1988). Dada la estrecha relación entre la frecuencia de pulsos de LH y la frecuencia de pulsos de GnRH, se asume que en definitiva la pubertad se desencadena como consecuencia del aumento en la frecuencia de liberación de GnRH, lo que conlleva un aumento en la frecuencia de pulsos de LH, lo que a su vez estimularía al ovario para que inicie el crecimiento folicular y el aumento en las concentraciones plasmáticas de estradiol. El aumento de estradiol gatillaría a su vez la primera alza preovulatoria de GnRH/LH.

El aumento en la secreción de GnRH/LH para dar inicio a la pubertad depende del estado metabólico de la oveja y del fotoperíodo. El estatus metabólico se reconoce a través del peso corporal. El peso mínimo que debe tener la oveja prepuber para iniciar los ciclos estrales es de aproximadamente 40 kilos, lo cual bajo condiciones naturales de alimentación, se logra después de las 32 semanas de vida y coincide normalmente con el fotoperíodo estimulador. Una deficiente alimentación tiene como consecuencia un aumento lento del peso corporal y por consiguiente una pubertad retrasada. Frish (1990) propuso hace varios años, en humanos, que la niña debía alcanzar un peso mínimo crítico en relación con la altura y la cantidad de grasa corporal para que se presentara la menarquia. Desde este punto de vista, la situación en la oveja no es muy diferente al de la mujer, en términos del peso mínimo para iniciar la pubertad. Por consiguiente, cuando la hembra ovina en desarrollo obtiene un tamaño fisiológico adecuado, es decir, cuando ha acumulado una suficiente cantidad de energía para sobrellevar con éxito una preñez, en ese momento, el oscilador neuronal que gobierna la secreción de GnRH se activa, aumentando la frecuencia de pulsos de secreción de GnRH.

Posibles mecanismos que activarán el Marcapaso Hipotalámico de secreción de GnRH

Los mecanismos que le permiten al hipotálamo reconocer el tamaño o peso obtenido por la hembra en crecimiento para activar la secreción de GnRH no son conocidos. En 1963, Kennedy y Mitra, fueron los primeros en sugerir la existencia de señales metabólicas que informarían al hipotálamo del peso y alimentación de la rata prepúber con el fin de iniciar la pubertad en el momento más adecuado.

A partir de entonces, se han propuesto varias metabolitos circulantes y hormonas como potenciales señales metabólicas que estimularían al marcapaso hipotalámico de secreción de GnRH. Algunas de las moléculas estudiadas son glucosa (Nagatani et al, 1996, Murahashi et al, 1996), ácidos grasos volátiles (Rutter et al, 1983), insulina (Hileman et al, 1983), IGF–I (Hiney et al, 1991), sin embargo, ninguna de ellas ha obtenido un reconocimiento universal hasta el momento como la innegable e indiscutible señal metabólica. Es posible, que no haya una, sino varias señales que en forma copulativa y aditiva le permitan a los centros superiores reconocer cual es el estado metabólico de la hembra en crecimiento. También es posible, que algunas sean inhibitorias y otras estimuladoras de la secreción de GnRH/LH, y que el balance entre unas y otras traiga como resultado final la activación (o la inhibición) de la secreción en el momento justo para iniciar la pubertad. A este respecto, en la oveja, así como en otros animales de experimentación, la restricción alimenticia retrasa el inicio de la pubertad. El retraso está asociado a una disminución en la secreción de LH. Esta claramente establecido que la menor secreción de LH bajo estas circunstancias, no es producto de una disminución en la sensibilidad hipofisiaria a la GnRH ni tampoco consecuencia del estrés (Cameron et al, 1993, I’Anson et al, 1994, Recabarren et al, 1999), sino que se debería a la menor secreción de GnRH. Resultados obtenidos en nuestro laboratorio en ovejas prepúberes, con restricción alimenticia, que se mantienen con un peso corporal estable, muestran que la frecuencia de LH es menor que las borregas en crecimiento y alimentación normal y que la realimentación rápidamente produce un aumento en la secreción de LH, lográndose valores similares a las exhibidos por las borregas controles (Recabarren et al, 2000c) . Basándonos en la teoría de las señales metabólicas, estos resultados permiten postular que en las borregas en restricción, las señales metabólicas inhibitorias mantienen inhibida la secreción de GnRH, o que las señales metabólicas estimuladoras, al estar en bajas concentraciones plasmáticas, no logran estimular la secreción de GnRH a una frecuencia suficiente para secretar LH, con la frecuencia óptima para iniciar o inducir una respuesta ovárica.

¿Está la Leptina relacionada con el inicio de la Pubertad?

Con el descubrimiento del producto del gen ob en roedores, la leptina, se ha renovado el interés en la existencia de señales metabólicas que regulan la reproducción, postulándose que la leptina podría ser una señal metabólica que estimularía el inicio de la pubertad no solo en roedores sino que también en humanos y quizás en otras especies (Kiess et al, 1998, Mantzoros et al, 1997, Vogel, 1996).

Algunos antecedentes que respaldan el rol de la leptina en la regulación de la reproducción se han obtenido en roedores. En el ratón hembra, deficiente en leptina (ratón ob/ob), y que son infértiles, la administración de leptina a las hembras restaura los ciclos estrales, y la fertilidad. En ratones machos ob/ob también se ha recuperado la fertilidad al ser tratados con leptina. Un adelanto significativo del inicio de la pubertad se ha logrado en ratones hembras normales, con la administración de leptina, proponiendose que la leptina sería una señal metabólica para el inicio de la pubertad (Barash et al, 1997). En ratas hembras se ha observado que las concentraciones plasmáticas de leptina aumentan durante el desarrollo prepuberal y que la administración central de leptina a ratas hembras con restricción alimenticia severa, es capaz de inducir pubertad a pesar de la restricción alimenticia y de la pérdida de peso corporal, sugiriendo que la leptina, en la rata, sería una poderosa señal para el inicio de la pubertad.

El posible rol de la leptina en la regulación de la reproducción también se ha descrito en humanos. Un aumento en las concentraciones séricas de leptina antecede al inicio de la pubertad en los niños, tanto en estudios longitudinales (Mantzoros et al, 1997), como cruzados (Clayton et al, 1997), con un componente dimórfico en sus concentraciones. En las niñas, las concentraciones plasmáticas aumentan constantemente durante el desarrollo prepuberal y hay una asociación significativa entre la cantidad de grasa corporal total y relativa con el promedio diurno de los niveles circulantes de leptina, mientras que el porcentaje de aumento en las concentraciones nocturnas se correlaciona negativamente con el porcentaje de ganancia de peso total (Matkovic et al, 1997) En contraste con lo citado anteriormente en niños, en monos Rhesus, no se ha observado un aumento en las concentraciones séricas de leptina, las cuales se correlacionaron significativamente con los niveles plasmáticos de testosterona (Urbansky y Pau, 1998).

Aunque algunos estudios en roedores (Nagatani et al, 2000) y humanos (Pombo et al, 1997) han informado de modificaciones circadianas en las concentraciones plasmáticas de leptina y de aumentos en las cantidades circulantes de leptina antes de los aumentos prepuberales en estradiol o testosterona llevando a postular a la leptina como una señal gatillante de la pubertad, otros estudios no han permitido correlacionar cambios en la leptina circulante y la pubertad, tanto en primates machos como roedores. (Plant and Durrant, 1997, Urbanski y Pau, 1998, Cheung et al, 2001, Bronson, 2001).

En nuestro laboratorio hemos estudiado la secreción pulsatil diurna y nocturna de leptina y LH en borregas en crecimiento normal y con crecimiento retardado como resultado de una restricción alimenticia, a las 20, 26 y 30 semanas de edad, periodo considerado como prepuberal. Los resultados del estudio permitieron concluir que las ovejas prepúberes no muestran diferencias en la secreción diurna y nocturna de LH y leptina en ninguna de las 3 edades estudiadas tanto en las borregas controles como en las borregas con restricción alimenticia (Recabarren at al, 2000b). Además se pudo reconocer que las concentraciones plasmáticas de leptina aumentan entre las 20 y 26 semanas de edad en las borregas con crecimiento normal mientras que en las borregas sometidas a restricción alimenticia, las concentraciones plasmáticas de LH disminuyen pero la dinámica de la secreción de leptina en las borregas bajo restricción alimenticia presenta 2 fases. Entre las 20 y las 26 semanas de edad, (luego de 6 semanas de restricción alimenticia), los niveles plasmáticos de leptina se reducen, pero entre las 26 y las 30 semanas de edad, aun a pesar de la restricción alimenticia y con bajas concentraciones de LH, las concentraciones plásmaticas de leptina se recuperan hasta alcanzar las mismas concentraciones observadas al inicio del estudio. La realimentación por una semana, entre la semana 31 y 32 de edad, aumenta levemente las concentraciones de LH pero no tiene un impacto sobre las concentraciones promedio de leptina. Estos resultados permiten suponer que la leptina sería permisiva como señal metabólica, pero que otras informaciones sobre el metabolismo son críticas para la amplificación en la secreción de GnRH que conduce a la pubertad. Por otro lado, la recuperación de las concentraciones plasmáticas de leptina a pesar de la restricción alimenticia probablemente se deba a que la borrega en restricción alimenticia desarrolla una resistencia a la insulina como un mecanismo adaptativo y que sea la hiperinsulinemia secundaria a ella, la que condiciona el aumento de leptina, entre la semana 26 y 30 de edad. Esta observación es concordante con estudios previos de nuestro laboratorio que muestran que borregas en ayuno presentan una menor sensibilidad a la insulina, evaluada mediante el test de tolerancia a la insulina (Recabarren et al, 2000a) y también estudios en humanos, los cuales establecen que la resistencia a la insulina, independiente de la adiposidad, se asocia con un aumento de las concentraciones plasmáticas de leptina. En relación con el segundo punto de esta observación, el hecho que no aumente la leptina con la realimentación sobre el valor alcanzado a las 30 semanas, indica que existe un umbral sobre el cual la leptina no aumenta más allá. Este fenómeno ha sido descrito en pacientes con anorexia nerviosa durante la recuperación del peso corporal.

Sin embargo cabe hacerse la pregunta de si la leptina tiene un rol meramente permisivo, es decir, se necesita de un nivel mínimo, o si provee a través de un aumento en sus concentraciones hasta un valor umbral, una señal para gatillar el inicio de la pubertad. También hay que tener presente que la pubertad representa la culminación de una serie de cambios prepuberales por lo que puede ser difícil definir relaciones temporales entre cambios en señales putativas como la leptina y la pubertad. Por otro lado, es también posible que se necesiten otras señales metabólicas en forma paralela para sensibilizar al hipotálamo para aumentar la secreción de GnRH. Estudios recientes en monos agonadales, muestran que la leptina circulante nocturna y las concentraciones plasmáticas de IGF–1 experimentan un aumento previo al aumento en la secreción nocturna de LH. No obstante, las concentraciones plasmáticas diurnas no aumentan. De tal forma que la leptina junto con otras posibles señales podría actuar en concierto para proveer señales metabolicas que el hipotálamo ocuparía para sensar el momento adecuado para aumentar la secreción de GnRH/LH. (Foster y Nagatani, 1999) Esta alternativa está relacionada con los datos de nuestros experimentos.

Efectos Biológicos y Neuroendocrinos de la Leptina

Inicialmente, la leptina se asoció a la regulación del peso corporal, la termoregulación y la ingesta de alimento (Pellymounter et al, 1995). Varias evidencias experimentales sugieren que el hipotálamo es el órgano blanco de los efectos de la leptina sobre la saciedad. La administración central de leptina tiene efectos anoréticos más potentes que la administración periferica (Campfield et al, 1995). La leptina circula unida a proteinas ligantes, las que podrían ser variantes del receptor de membrana. La leptina se transporta através de la barrera hematoencefalica via un sistema saturable (Golden et al, 1997). La leptina ejerce sus efectos a través de la unión a un receptor de membrana que se encuentra en el hipotálamo y otros tejidos, como el ovario. Este receptor pertenece a la familia de los receptores clase I de las citokinas, una familia que también incluye el receptor de la interleukina 2 y el receptor de la hormona del crecimiento, con eventos intracelulares similares, que comprenden la activación de la kinasa Janus 2 y los factores de transcripción STATS (Ghilardi y Skoda, 1997, Bauman et al 1996). El receptor de leptina es codificado por un complejo de genes que generan diferentes variantes, una variante larga llamada Ob–Rb, se expresa en áreas hipotalámicas, como ser el núcleo arcuato, ventromedial, paraventricular y dorsomedial, islotes pancreáticos, hígado, bazo y corazón, mientras que variantes cortas (Ob–Rs) que incluyen al receptor soluble y que supuestamente están involucradas en su transporte, se expresan en otros tejidos (pulmón, riñon, médula adrenal) y áreas cerebrales como el plexo coroídeo. (Kieffer et al, 1996, Emilsson et al, 1997, Cao et al, 1997, Tartaglia, 1997). El rol de las formas cortas no está totalmente definido. Se especula que los altos niveles de la forma corta en el plexo coroídeo serviría para el transporte de la leptina desde la sangre al Líquido Céfalo Raquídeo (LCR), desde donde se movería por difusión a los centros que regulan el peso corporal. El ingreso de leptina al cerebro es a través de un sistema de transporte saturable, y se atribuye a este, la presencia de la resistencia a leptina. La diferencia en niveles de leptina entre sujetos obesos y delgados en el LCR sugiere que la leptina no es transportada apropiadamente hacia el cerebro para luego ser traspasada al LCR, por lo que la señal de saciedad no alcanza a los centros de regulación del peso. Es decir, el sistema nervioso central de los obesos podría responder a la leptina, siempre que ella llegase en cantidades suficientes al cerebro. Esta resistencia leptínica sería entonces diferente a la resistencia insulínica.

El desarrollo de métodos de medición de leptina circulante (radioimmunoensayo) ha permitido analizar las variaciones en sus concentraciones. Se ha podido determinar que en humanos la leptina se secreta en forma pulsatil (Licinio et al, 1997), con mayores concentraciones nocturnas y con un componente dimorfico: las mujeres presentan niveles de leptina más altos que los hombres (Ostlund et al, 1996).. La secreción de leptina es estimulada por glucocorticoides en ratas y humanos (Miell et al, 1996). In vitro, la acción estimulante de dexametasona sobre la secreción de leptina, es bloqueada por la insulina (Considine et al, 1997). La leptina tiene también acciones regulatorias sobre la secreción de hormona del crecimiento en ratas en ayuno, bloqueando el efecto inhibitorio que ejerce el ayuno sobre la secreción de GH e insulina (Carro et al, 1997).

El significado biológico de la secreción pulsátil de leptina así como el de las diferencias entre las concentraciones diurnas y nocturnas, no se conoce. El mecanismo generador de la pulsatilidad es desconocido. La asociación de la secreción pulsátil de leptina con la secreción pulsátil de otras hormonas se ha sugerido recientemente (Licinio et al 1998, Sir–Petermann et al, 1999b). De acuerdo a los resultados obtenidos en nuestro laboratorio, la secreción pulsátil de LH y leptina son independientes en la oveja en crecimiento (Recabarren et al, 2002), lo cual también ha sido descrito en mujeres (Sir–Petermann et al, 1999ª). En el estudio de Licinio et al (1998), los cambios nocturnos en la pulsatilidad de LH estuvieron asociados con los aumentos nocturnos en las concentraciones de leptina. Las fluctuaciones de las concentraciones de leptina estaban sincronizados con los de LH y estradiol, y el patrón de sincronía fueron mayores durante la noche. Para los autores, la estrecha asociación entre leptina, LH y estradiol proveería un nivel adicional de comunicación entre el estado nutricional y la actividad episódica del eje reproductivo. Por supuesto, también ayudaría a explicar las alteraciones en el eje reproductivo con la restricción alimenticia.

Se ha propuesto que los efectos de la leptina en el control del peso son mediados por el neuropéptido Y (NPY). El NPY, entre otras acciones, estimula el apetito y reduce la termogénesis, (Spitzweg y Henfelder, 1997). Las neuronas del núcleo arqueado hipotalámico que producen NPY, coexpresan el gen del receptor de leptina. En ratones, durante el ayuno, cuando los niveles de leptina son bajos, la expresión del gen del NPY, está marcadamente aumentado en el hipotálamo (White y Kershaw, 1989). En el ratón ob/ob, la administración sistémica de leptina inhibe la sobreexpresión del gen del neuropeptido Y en el nucleo arqueado. Este efecto no se presenta en ratón db/db que exhibe resistencia leptínica (Schwartz et al, 1996). Estos datos sugieren que el neuropeptido Y actua como un efector central de la deficiencia de leptina y que la inhibición del NPY por la leptina representa una vía de la acción sobre la regulación del peso, al inhibir el apetito y aumentar la termogénesis. Por analogía se podría especular que las acciones de la leptina sobre el neuropeptido Y podrían también ser la forma como esta proteína influye sobre el eje reproductivo. En ovejas, el neuropéptido Y tiene una acción inhibitoria sobre la secreción de GnRH (Mc Shane et al, 1992). En ovejas en ayuno la síntesis del mRNA del NPY esta aumentada y se atribuye este aumento, la disminución en la secreción de GnRH/LH bajo esas condiciones (McShane et al, 1993). Se podría especular que cuando los niveles de leptina aumentan, a medida que los depósitos de grasa aumentan, y por lo tanto el peso corporal de la oveja aumenta durante el desarrollo prepuberal, la leptina podría inhibir la expresión del gen del NPY, lo cual desbloquearía la acción inhibitoria del NPY sobre la secreción de GnRH. El aumento de la secreción de GnRH conduciría al inicio de la pubertad.

Regulación de la secreción de Leptina

Se ha podido establecer que la concentración de leptina circulante en humanos se correlaciona positivamente con el índice de masa corporal (IMC) y con el porcentaje de masa grasa. Sin embargo se ha observado una gran variación en la concentración de leptina para un mismo IMC (Maffei et al, 1995), lo cual sugiere que habrían otros factores que regulan su secreción. Por otro lado, la caida de leptina circulante en individuos sometidos a un ayuno de 72 horas excede la caida esperada sobre la base de la caida en el peso corporal (20%), atribuyéndose la mayor disminución (75%) en la leptina a la disminución en la insulina circulante (Weigle et al, 1997).

Varios estudios demuestran que la secreción de insulina y la leptina se autoregulan por mecanismos de retroalimentación (feedback) negativo. La insulina estimula la secreción de leptina por los adipocitos y a su vez la leptina actua en las células beta del páncreas inhibiendo la secreción de insulina (Kieffer et al, 1997). Estudios in vitro con cultivos de adipocitos blancos de rata muestran que la incubación con insulina es dosis dependiente con un máximo de secreción con 10 nM a partir de los 30 min de incubación (Gettys et al, 1996) Bradley y Cheatham atribuyen la secreción de leptina inducida por insulina en cultivos de adipocitos de rata con 100 nmol/l de insulina por 2 horas a leptina proveniente probablemente de un pool de reserva intracelular porque se necesita un tiempo más largo para influir en los mecanismos postranscripcionales y transcripcionales (Bradley y Cheatham, 1999). En sentido inverso, otro estudio in vitro muestra que la ausencia de insulina en cultivos de adipocitos por 24 horas produce una caida en el contenido del RNA mensajero de leptina (Leroy et al, 1996). En humanos se ha postulado que la insulina no estimula la secreción aguda de leptina (Kolaczynski et al, 1996), sin embargo, una hiperinsulinemia mayor de 200 pM por al menos 24 horas aumenta significativamente la leptina y con valores de insulinemia mayores de 800 pM por 72 horas la leptina circulante aumenta en más del 70%. La hiperglicemia no influyen en la leptina circulante (Boden et al, 1997). En otro estudio, en hombres con IMC de 27, sometidos a clamp euglicémicos hiperinsulinemicos con diferentes dosis de insulina, establece que la leptina circulante aumenta, y que el aumento depende de la tasa de infusión de insulina, sugiriendo nuevamente una relación dosis–respuesta entre insulina y leptina (Saad et al, 1998). En humanos, las concentraciones de insulina y leptina disminuyen en paralelo con la pérdida de peso, independientes de los cambios en la adipocidad (Havel et al, 1996).

El mecanismo por el cual la insulina ejerce sus efectos sobre la síntesis y secreción de leptina no son bien conocidos. Se ha sugerido que el metabolismo de la glucosa en parte podría estar relacionada debido a que la secreción de leptina por los adipocitos de rata bajo estimulo de insulina no se observa con la presencia de 2–deoxy–D–glucosa (Mueller et al, 1998). Estudios in vivo en humanos también respaldan esta relación (Wellhoener et al, 2000). La via síntetica de la hexosamina también podría estar involucrada ya que se ha propuesto que la vía de la hexomanina sería un "sensor" intracelular de la energía disponible y que mediaría los efectos de la glucosa sobre la expresión de varios genes. Un aumento en las concentraciones tisulares de UDP–N–acetilglucosamina, el producto final de la vía de las hexosamina, aumentó rapida y marcadamente la síntesis del RNA mensajero de leptina en células musculares y adipocitos de rata (Wang et al, 1998) El efecto de la insulina sobre la secreción de leptina se bloquea con la activación simultánea de la proteina kinasa dependiente de cAMP. En paralelo, la activación de los receptores Beta3 adrenérgicos, inhibe la secreción de leptina inducida por insulina, lo cual sugiere que los receptores beta3–adrenérgicos tienen un rol en la regulación de la secreción de leptina (Gettys et al, 1996).

Los estudios del efecto de los ácidos grasos libres sobre los niveles circulantes de leptina han entregado resultados contradictorios. El aumento de AGL con la infusión de Intralipid no modificó los niveles basales de leptina en hombres (Stumboll et al, 2000). Por el contrario, en otro estudio realizado en mujeres delgadas al aumentar los niveles de AGL con Intralipid, las concentraciones plasmáticas de leptina disminuyeron (Hennes et al, 1997). In vitro, con cultivos de adipocitos de rata, la suplementación del cultivo primario con AGL disminuyó la secreción de leptina y el mRNA mensajero de leptina (Shintani et al,2000). Iritani et al (Iritani et al 2000), al comparar el efecto de dietas libres de grasas con respecto a dietas con aceite de maiz administrada a ratas, demostró que la expresión del mRNA de leptina y las concentraciones plasmáticas de leptina, eran mayores en las ratas alimentadas con dietas con aceite de maiz.

En resumen, la leptina, hormona proveniente principalmente del tejido adiposo constituye una señal endocrina, que al incorporarse al hipotálamo influye en la secreción de varias neurohormonas que regulan la secreción de hormonas hipofisiarias, entre ellas, las gonadotropinas. Mediante esta acción, la leptina indirectamente influye en el proceso reproductivo. Sin embargo, la presencia de receptores a leptina tanto en ovarios como testículos le otorga un rol más amplio en la regulación de la reproducción. A través de la regulación del peso y la termogénesis, la leptina también se relaciona con la reproducción. Los cambios en los niveles plasmáticos de insulina podrían constrituir otro eslabón hacia la cadena de cambios, incluyendo los de leptina, que relacionan el estado metabólico de la hembra en crecimiento para promover el inicio de la pubertad.

Agradecimientos

Los resultados sobre la secreción de leptina en ovejas prepúberes obtenidos en nuestro laboratorio y descritos en esta revisión provienen del Proyecto Fondecyt 1990389. Otros antecedentes corresponden al proyecto DIUC 94.153.01.1–3, DIUC 97.153.008–1.3 y DIUC 98.153.009–1.0.

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